Choroid plexus tumor necrosis factor receptor 1: A new neuroinflammatory piece of the complex Alzheimer’s disease puzzle
Sophie Steeland, Roosmarijn E Vandenbroucke
Neural Regeneration Research 2019 14(7):1144-1147
Due to the aging of the population and despite the enormous scientific effort, Alzheimer’s disease remains one of the biggest medical and pharmaceutical challenges in current medicine. Novel insights highlight the importance of neuroinflammation as an undeniable player in the onset and progression of Alzheimer’s disease. Tumor necrosis factor is a master inflammatory cytokine that signals via tumor necrosis factor receptor 1 and tumor necrosis factor receptor 2, but that also regulates several brain functions in health and disease. However, clinical trials investigating drugs that interfere with the tumor necrosis factor pathway in Alzheimer’s disease led to inconclusive results, partially because not only the pro-inflammatory tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1, but also the beneficial tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 2 signaling was antagonized in these trials. We recently found that tumor necrosis factor is the main upregulated cytokine in the choroid plexus of Alzheimer’s disease patients, signaling via tumor necrosis factor receptor 1. In agreement with this, choroidal tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1 signaling was also upregulated in different Alzheimer’s disease mouse models. Interestingly, both genetic and nanobody-based pharmacological blockage of tumor necrosis factor receptor 1 signaling was accompanied by favorable effects on Alzheimer’s disease-associated inflammation, choroidal morphology and cognitive functioning. Here, we briefly summarize the detrimental effects that can be mediated by tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1 signaling in (early) Alzheimer’s disease, and the consequences this might have on the disease progression. As the main hypothesis in Alzheimer’s disease clinical trials is still based on the amyloid beta-cascade, the importance of Alzheimer’s disease-associated neuroinflammation urge the development of novel therapeutic strategies that might be effective in the early stages of Alzheimer’s disease and prevent the irreversible neurodegeneration and resulting memory decline.
Ο υποδοχέας παράγοντα νέκρωσης όγκου χοριοειδούς πλέγματος 1,
Ένα νέο νευροφλεγμονώδες κομμάτι του παζλ της νόσου του Alzheimer
Sophie Steeland, Roosmarijn E Vandenbroucke
Έρευνα Νευρικής Αναγέννησης 2019 14 (7): 1144-1147
Λόγω της γήρανσης του πληθυσμού και παρά την τεράστια επιστημονική προσπάθεια, η νόσος του Αλτσχάιμερ παραμένει μια από τις μεγαλύτερες ιατρικές και φαρμακευτικές προκλήσεις της σημερινής ιατρικής. Νέες ιδέες υπογραμμίζουν τη σημασία της νευροφλεγμονής ως αναμφισβήτητο παράγοντα στην εμφάνιση και εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων είναι μια κύρια φλεγμονώδης κυτοκίνη που σηματοδοτεί μέσω του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου 1 και του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου 2, αλλά ρυθμίζει επίσης αρκετές λειτουργίες του εγκεφάλου στην υγεία και την ασθένεια. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές που διερευνούν φάρμακα που παρεμβαίνουν στην οδό του παράγοντα νέκρωσης όγκου στη νόσο του Αλτσχάιμερ οδήγησαν σε αδιάσειστα αποτελέσματα, εν μέρει επειδή όχι μόνο ο προ-φλεγμονώδης παράγοντας νέκρωσης όγκου / υποδοχέας παράγοντα νέκρωσης όγκων 1, αλλά και ο ευεργετικός παράγοντας νέκρωσης όγκου / νέκρωση όγκου η σηματοδότηση του υποδοχέα παράγοντα 2 ανταγωνίστηκε σε αυτές τις δοκιμές. Πρόσφατα, διαπιστώσαμε ότι ο παράγοντας νέκρωσης όγκου είναι η κυριότερη αυξημένη κυτοκίνη στο χοριοειδές πλέγμα των ασθενών με νόσο του Alzheimer, σηματοδοτώντας τον υποδοχέα παράγοντα νεκρώσεως όγκου 1. Σε συμφωνία με αυτό, η σηματοδότηση υποδοχέα 1 παράγοντα νέκρωσης όγκου / Μοντέλα ποντικού νόσου του Alzheimer. Είναι ενδιαφέρον ότι τόσο η γενετική όσο και η βασιζόμενη σε νανοϋλικά φαρμακολογική απόφραξη της σηματοδότησης του υποδοχέα 1 παράγοντα νέκρωσης όγκου συνοδεύτηκε από ευνοϊκές επιδράσεις στη φλεγμονή που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer, τη μορφολογία των χοριοειδών και τη γνωστική λειτουργία. Εδώ, συνοψίζουμε συνοπτικά τις επιβλαβείς επιδράσεις που μπορεί να μεσολαβούν από τη σηματοδότηση του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου / παράγοντα νέκρωσης όγκου στην (πρώιμη) νόσος του Alzheimer και τις συνέπειες που μπορεί να έχει για την εξέλιξη της νόσου. Δεδομένου ότι η βασική υπόθεση στις κλινικές δοκιμές της ασθένειας του Alzheimer εξακολουθεί να βασίζεται στον βήτα βήτα αμυλοειδούς, η σημασία της νευροφλεγμονής που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ απαιτεί την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών που θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικές στα πρώιμα στάδια της νόσου του Alzheimer και να αποτρέψουν τον μη αναστρέψιμο νευροεκφυλισμό και τη μείωση της μνήμης που προκύπτει.
Sophie Steeland, Roosmarijn E Vandenbroucke
Neural Regeneration Research 2019 14(7):1144-1147
Due to the aging of the population and despite the enormous scientific effort, Alzheimer’s disease remains one of the biggest medical and pharmaceutical challenges in current medicine. Novel insights highlight the importance of neuroinflammation as an undeniable player in the onset and progression of Alzheimer’s disease. Tumor necrosis factor is a master inflammatory cytokine that signals via tumor necrosis factor receptor 1 and tumor necrosis factor receptor 2, but that also regulates several brain functions in health and disease. However, clinical trials investigating drugs that interfere with the tumor necrosis factor pathway in Alzheimer’s disease led to inconclusive results, partially because not only the pro-inflammatory tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1, but also the beneficial tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 2 signaling was antagonized in these trials. We recently found that tumor necrosis factor is the main upregulated cytokine in the choroid plexus of Alzheimer’s disease patients, signaling via tumor necrosis factor receptor 1. In agreement with this, choroidal tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1 signaling was also upregulated in different Alzheimer’s disease mouse models. Interestingly, both genetic and nanobody-based pharmacological blockage of tumor necrosis factor receptor 1 signaling was accompanied by favorable effects on Alzheimer’s disease-associated inflammation, choroidal morphology and cognitive functioning. Here, we briefly summarize the detrimental effects that can be mediated by tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor 1 signaling in (early) Alzheimer’s disease, and the consequences this might have on the disease progression. As the main hypothesis in Alzheimer’s disease clinical trials is still based on the amyloid beta-cascade, the importance of Alzheimer’s disease-associated neuroinflammation urge the development of novel therapeutic strategies that might be effective in the early stages of Alzheimer’s disease and prevent the irreversible neurodegeneration and resulting memory decline.
Ο υποδοχέας παράγοντα νέκρωσης όγκου χοριοειδούς πλέγματος 1,
Ένα νέο νευροφλεγμονώδες κομμάτι του παζλ της νόσου του Alzheimer
Sophie Steeland, Roosmarijn E Vandenbroucke
Έρευνα Νευρικής Αναγέννησης 2019 14 (7): 1144-1147
Λόγω της γήρανσης του πληθυσμού και παρά την τεράστια επιστημονική προσπάθεια, η νόσος του Αλτσχάιμερ παραμένει μια από τις μεγαλύτερες ιατρικές και φαρμακευτικές προκλήσεις της σημερινής ιατρικής. Νέες ιδέες υπογραμμίζουν τη σημασία της νευροφλεγμονής ως αναμφισβήτητο παράγοντα στην εμφάνιση και εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων είναι μια κύρια φλεγμονώδης κυτοκίνη που σηματοδοτεί μέσω του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου 1 και του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου 2, αλλά ρυθμίζει επίσης αρκετές λειτουργίες του εγκεφάλου στην υγεία και την ασθένεια. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές που διερευνούν φάρμακα που παρεμβαίνουν στην οδό του παράγοντα νέκρωσης όγκου στη νόσο του Αλτσχάιμερ οδήγησαν σε αδιάσειστα αποτελέσματα, εν μέρει επειδή όχι μόνο ο προ-φλεγμονώδης παράγοντας νέκρωσης όγκου / υποδοχέας παράγοντα νέκρωσης όγκων 1, αλλά και ο ευεργετικός παράγοντας νέκρωσης όγκου / νέκρωση όγκου η σηματοδότηση του υποδοχέα παράγοντα 2 ανταγωνίστηκε σε αυτές τις δοκιμές. Πρόσφατα, διαπιστώσαμε ότι ο παράγοντας νέκρωσης όγκου είναι η κυριότερη αυξημένη κυτοκίνη στο χοριοειδές πλέγμα των ασθενών με νόσο του Alzheimer, σηματοδοτώντας τον υποδοχέα παράγοντα νεκρώσεως όγκου 1. Σε συμφωνία με αυτό, η σηματοδότηση υποδοχέα 1 παράγοντα νέκρωσης όγκου / Μοντέλα ποντικού νόσου του Alzheimer. Είναι ενδιαφέρον ότι τόσο η γενετική όσο και η βασιζόμενη σε νανοϋλικά φαρμακολογική απόφραξη της σηματοδότησης του υποδοχέα 1 παράγοντα νέκρωσης όγκου συνοδεύτηκε από ευνοϊκές επιδράσεις στη φλεγμονή που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer, τη μορφολογία των χοριοειδών και τη γνωστική λειτουργία. Εδώ, συνοψίζουμε συνοπτικά τις επιβλαβείς επιδράσεις που μπορεί να μεσολαβούν από τη σηματοδότηση του υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου / παράγοντα νέκρωσης όγκου στην (πρώιμη) νόσος του Alzheimer και τις συνέπειες που μπορεί να έχει για την εξέλιξη της νόσου. Δεδομένου ότι η βασική υπόθεση στις κλινικές δοκιμές της ασθένειας του Alzheimer εξακολουθεί να βασίζεται στον βήτα βήτα αμυλοειδούς, η σημασία της νευροφλεγμονής που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ απαιτεί την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών που θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικές στα πρώιμα στάδια της νόσου του Alzheimer και να αποτρέψουν τον μη αναστρέψιμο νευροεκφυλισμό και τη μείωση της μνήμης που προκύπτει.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου